电闪雷鸣，灾难不断，种种迹象预示着战神小瑞斯正在崛起，卷土重来的他招募“战神组织”的新成员，并在魔法战狮中宣传战争思想，想进一步恶化人和老鼠之间的关系。

与此同时，“战神组织”成员鼠博士受鼠王的命令，进行着古老而又神秘的被列为“十大危险实验”的“人鼠互变”实验，他早有暗算，心有不轨的它与徒弟开心鼠终于成功地使用“人鼠互变”遥控器将人宋可可变成老鼠，将老鼠宋坷坷变成了人。

最早鼠王实验的目的，不过是想通过这一渠道，改善人和老鼠之间长期不稳定的关系，然而，因为很多的人和老鼠对这一实验的新奇，于是故事就发生了。

先是人实验对象可可，它来到鼠国之后，还听不懂鼠语，“舅舅”开心鼠和“爷爷”鼠博士对他的态度更让他迷惑不解，但在不老、鼠王等老鼠的帮助下，他渐渐会说鼠语，慢慢也适应了环境，在开心鼠和善慧鼠双方的授意下，可可开始在善慧鼠的鼠国学校求学，计划一年后毕业回家。鼠国学校优美的环境，性格各异的老师同学让可可渐渐安定下来，校长善慧鼠对可可十分关心，可可还交到了长尾巴等朋友，他听着“人鼠互变”的相关知识，做梦也想不到自己是老鼠。

然而很快可可陷入了一片扑簌迷离之中：科技院与魔法院无休止的争吵，占卜课神秘压抑的老师，油画后面的神秘走廊，同学蛇眼的威胁与恐吓，亦正亦邪的院长老老师，还有同伴长尾巴的神秘出走，主持人社团“嘴巴会”的秘密聚会，这一切都让可可感到十分诧异。

同时，善慧鼠给可可单独授课，给他讲一些生活常识，还讲到了生物课上讲到过的“人鼠互变”实验，它对可可说，他相信学校中有三只由人变过来的老鼠，让可可在一个月内找到，可可将信将疑地答应完成这个任务。

到了一个月后本应该汇报情况的时候，可可却一无所获，他等着善慧鼠的狂风暴雨。可是，善慧鼠没有责备可可一句，它准备了一大袋东西，看上去是要出远门，它告诉可可，它要带着可可身份检测。

拿着检测报告，善慧鼠带着可可来到鬼姐妹开的餐馆里，这里它看到了“嘴巴会”的全体成员，老老师，还有很多他从未见过的老鼠，角落中竟坐着开心鼠。善慧鼠告诉了可可他的真实身份――人，可可惊异的同时，也明白了很多……

回到学校，意外地发现科技院和魔法院之间的战争已经打响，学生们被迫回家。

随后，可可又跟着开心鼠和鼠博士去搜集三件物品、和猫签约，猫和老鼠成了朋友、在三种族之战的时候，可可又热血奋战，取得了不朽的成绩。

而变成人后的老鼠宋坷坷，则遇到了更多的人和事，它遇到了不好和平、喜爱打斗、扰乱秩序的当代“四人帮”老章等人，跟随他们负罪潜逃之后，他又被口技人沈朋盯上，从而上街卖艺，在卖艺过程中，他看到了一个口技人，但表演口技的并不是他，而是一只紫色的老鼠，紫色的老鼠说着一些和平、友好的话语，坷坷听了很有同感。

这只紫色老鼠正是可可，被驱逐出鼠国并开始流浪生涯之后，他先回家，母亲陈平却认不出他，他又帮助孤寡老人徐爷爷感到温暖，还交到了仗义的朋友李洋、宋鹏程，可由于宋鹏程的一时疏忽，他被落入了黑手，贪财的“黑鲨鱼”团伙很快认为这是一个发财的好机会并带着他上街一描摹人的声音赚钱。

然而，这一切只是灾难的序曲，更多事情接二连三的发生，阿张等考古队员发现一墓葬，有关专家推测是老鼠的坟墓，从而推导出老鼠群中存在的不为人知的文明，可阿张却陷入了可怕的鼠魇。一向正常的孩子三三，被告知是一只老鼠，而且一家另外三人也是老鼠，他接受不了这一事实从而跳江……这一切，再一次和“人鼠互变”有关！